Il titolo dei Santi Quattro Coronati, un’istituzione simile a una parrocchia di oggi, fu fondato a metà del V secolo d.C. sui resti di una domus romana; a quest’epoca risale anche un grande battistero a pianta circolare (secondo, per dimensioni, solo al Battistero lateranense), scoperto nel corso di recenti scavi. La vicinanza al Palazzo del Laterano, antica residenza dei papi, diede alla basilica e al complesso ecclesiastico grande rilevanza nel corso dei secoli.
Nel IX secolo la chiesa fu ricostruita per volere di papa Leone IV (847-855), ex cardinale prete dei Ss. Quattro, in forme tanto grandiose da diventare una delle basiliche più importanti della Roma carolingia. La chiesa era a tre navate con un monumentale quadriportico dominato in facciata da una torre traforata da arcate alla base. Ambienti destinati al clero e al cardinale titolare furono costruiti a fianco alla navata destra.
Il complesso fu profondamente danneggiato dall’incendio che devastò Roma nel 1084 quando il principe normanno Roberto il Guiscardo, per difendere Gregorio VII minacciato dall’imperatore Enrico IV, diede alle fiamme alcuni quartieri della città. Solo molti anni dopo papa Pasquale II (1099-1118) mise mano alla ricostruzione della chiesa. Anche se inizialmente cercò di mantenere le monumentali dimensioni e le caratteristiche della basilica leonina, forse anche per ragioni economiche, la ricostruì riducendola alla metà della navata centrale. Si ebbero così due cortili, il primo corrispondente all’antico quadriportico di IX secolo, il secondo creato dalla restante metà della navata centrale della precedente basilica. Questo assetto è quello visibile ancora oggi.
Pasquale II affidò la chiesa appena restaurata a una comunità di monaci che dal 1138 era alle dipendenze della potente abbazia benedettina di S. Croce di Sassovivo presso Foligno, in Umbria. Agli inizi del XIII secolo furono aggiunti l’edificio contenente le celle dei monaci e uno splendido chiostro cosmatesco.
Sempre nel corso del XIII secolo, fu eretto un lussuoso palazzo cardinalizio fortificato a destra della chiesa pascaliana. Tra le parti del palazzo si distingue in particolare la Torre Maggiore che contiene la Cappella di S. Silvestro e l’Aula Gotica.
Il trasferimento della sede papale ad Avignone segnò l’inizio di un lungo periodo di decadenza del complesso che si protrasse anche dopo il ritorno dei papi a Roma, finché, nel 1564, papa Pio IV lo trasformò in un orfanotrofio femminile affidandolo alle Monache di clausura agostiniane che ancora oggi vi abitano. Per le nuove esigenze furono modificati gli ambienti del monastero e del palazzo cardinalizio.
Nel XVII secolo le strutture edilizie subirono diverse modifiche. In particolare ci fu una nuova sistemazione della zona presbiteriale dove il cardinale titolare Giovanni Garzia Mellini fece affrescare l’abside dal pittore fiorentino Giovanni da San Giovanni e, nel 1632, il suo successore Giovanni Vidoni provvide al restauro del primo cortile che assunse l’aspetto odierno, oltre ad altri interventi nella chiesa e in diversi ambienti del monastero.
È soltanto agli inizi del XX secolo, grazie ai restauri condotti da Antonio Muñoz, volti a ripristinare l’aspetto medievale della basilica, della torre d’ingresso, del chiostro e della cappella di S. Silvestro, che si deve la riscoperta delle antiche radici del prezioso complesso architettonico dei Ss. Quattro Coronati.